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Polymorphismen im ABBC2-Gen bei Methotrexatausscheidungsstörung

Hochdosierte Therapie mit Methotrexat ist ein wesentlicher Baustein moderner onkologischer Therapien, auch bei der Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindesalter.

Unser Projekt hat sich zum Ziel gesetzt, genetische Einflussgrößen zu bestimmen, die zur Variabilität der Methotrexatkonzentrationen bei ALL Patienten beitragen. Zu diesem Zweck wurden vor allem Polymorphismen im Gen des Arzneistofftransporters ABCC2 (cMOAT, MRP2) untersucht. Dieser Transporter ist für den Auswärtstransport von Methotrexat aus Zellen verantwortlich. Der Transporter wird sowohl in der Leber (canalicular multiorganic anion transporter = cMOAT) als auch in Darm und Tubuluszellen der Niere exprimiert.

Der in unserer Untersuchung gefundene C-24T Polymorphismus im ABCC2-Gen ist für die Methotrexatkinetik von wesentlicher Bedeutung. Aufgrund der geringen Gruppengröße ist trotz der relativ klaren p-Werte für den Haupteffekt von einem Pilot-Charakter der Studie auszugehen.

Es ist vorgesehen, die Untersuchung auf eine grössere Patientenzahl mit Hilfe zweier Studienzentren (ALL-BFM-Studie, Kiel, und CoALL-Studie, Hamburg) auszudehnen. Bislang liegen zu dem beschriebenen Polymorphismus noch keine klaren funktionellen Daten hinsichtlich der transkriptionellen Aktivität oder der mRNA-Halbwertszeit vor.

Diese Untersuchungen sind die ersten, die einen Einfluss von genetischen Polymorphismen in Arzneistofftransportern auf die Pharmakokinetik von MTX bei pädiatrischen Patienten beschreiben.

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